Systémové léky se podávají v infuzích, injekčně (parenterálně) nebo se polykají (per os). Přestože léčba bývá velmi účinná, nedoporučuje se dlouhodobé podávání. Pro zmírnění nežádoucích účinků se jednotlivé preparáty kombinují. Při tzv. rotační terapii se střídají různé varianty léčby v pravidelných intervalech.
METHOTREXÁT
Methotrexát je lék užívaný při léčbě nádorových onemocnění, uplatňuje se též v léčbě lupénky kloubů a kůže. Blokuje růst buněk, tlumí imunitní systém a potlačuje zánětlivou reakci. Nesmí být užíván v těhotenství, ani pokud je plánováno početí v příštích 6 měsících. Při jeho užívání je nutná též abstinence alkoholu a pacient musí docházet na pravidelné krevní a jaterní testy. Tablety se užívají zpravidla 1× týdně, vždy nalačno. Při léčbě lupénky kůže a kloubů se používá již několik desítek let.
ACITRETIN (RETINOID)
Tento lék je odvozený od vitamínu A a upravuje nadměrné rohovatění kožních buněk u psoriázy. K jeho vedlejším účinkům patří suchost kůže, rtů a očí, dochází také k vzestupu hodnot cholesterolu v krvi. Lék se nesmí užívat v těhotenství a ani následující 3 roky po jeho vysazení by žena neměla otěhotnět, lék má totiž teratogenní účinky. Je možné ho kombinovat s fototerapií a snížit tak dávky léku i UV záření. Léčba je provázena pravidelnými krevními testy, je zakázáno požívat alkohol a je třeba také minimalizovat fyzickou zátěž nemocného. Lék je vhodný také k léčbě pustulozní a generalizované psoriázy, tzv. erytrodermie.
CYKLOSPORIN A
Cyklosporin A patří mezi tzv. imunosupresiva, tedy léky, které tlumí imunitní systém, a tím potlačují projevy lupénky. Je doporučován zejména pro překlenutí akutní fáze těžké, rozsáhlé lupénky, poté se přechází na jiné léčebné postupy.
Při jeho užívání je nutné chránit se před slunečním zářením a nenavštěvovat fototerapii. Nesmí se užívat v těhotenství, důležité jsou pravidelné kontroly krevního obrazu, ledvinných funkcí a krevního tlaku.